Patogeneesin tunnistaminen mahdollistaa kohdennetut hoidot

Spinokerebellaariataksia tyyppi 3 (SCA3) tai Machado-Josephin sairaus (MJD) on maailmanlaajuisesti yleisin ataksiasairaus. Se alkaa tyypillisesti aikuisiällä, noin 30−50 vuoden iässä etenevänä pikkuaivojen toimintahäiriönä. Häiriöön liittyvät lisääntyvät liikkumisen pulmat ja tasapainovaikeudet,sekä etenevä lihasjäykkyysoireisto. Lisäksi sairastuneilla henkilöillä esiintyy silmien liikehäiriötä ja puheentuoton vaikeutta, sekä nielemisen pulmia ja vapinaa. Oirekuva muistuttaa muita SCA-sairauksia. Syy oireille ja sairaudelle on perimässä. Sairastuneilla havaitaan DNA-tutkimuksissa toisessa ATXN3-geenin kopiossa toistojaksomuutoksen lisääntyminen.

SCA3-sairauden lisäksi tunnetaan useita muita toistojakso-sairauksia, joiden oireet ovat osittain samankaltaisia, ja joiden patogeneesin uskotaan muistuttavan toisiaan. Näitä ovat SCA-taudeista esimerkiksi SCA1, SCA2, SCA6 ja SCA7, sekä liikehäiriösairaus Huntingtonin tauti. Nämä kaikki sairaudet johtuvat viallisen geenin toisen kopion toistojakson lisääntymisestä (ns. CAG-trinukleotidi ekspansio).

Kun normaali toistojaksojen määrä ATXN3-geenissä on 12−44, SCA3-sairaudessa toistojaksojen määrä on lisääntynyt 56−87:ään. Toistojaksojen lukumäärä on suoraan yhteydessä oireiden vaikeusasteeseen. Tällöin oireet alkavat myös nuoremmalla iällä. Henkilöillä, joilla toistojaksojen määrä on 45−55, voi oirekuva olla lievempi tai he voivat olla myös oireettomia muutoksen kantajia. Toistojaksolla on taipumusta kasvaa seuraavissa sukupolvissa (ilmiö nimeltään antisipaatio).

SCA3-sairaudessa nähdään aivojen MRI-tutkimuksessa rakenteellisia muutoksia, jotka painottuvat erityisesti aivorungon ja pikkuaivojen tumakkeiden alueelle, mutta myöskin isoaivojen alueelle ohimo-, otsa-, ja parietaaliaivokuorelle. Histologisissa (kudosten rakenteen) tutkimuksissa on pystytty osoittamaan proteiinikertymiä (aggregaatioita) sairastuneilla aivoalueilla. Kertymämuutoksia on tavattu myös muissa toistojaksosairauksissa. SCA3:n kertymissä nähdään sakkautuneena muuttuneen ATXN3-proteiinin lisäksi myös muita hermosoluissa havaittuja proteiineja, kuten erilaisia DNA/RNA:n toimintaan ja ylläpitoon vaikuttavia proteiineja. Kertymien uskotaan olevan myrkyllisiä hermosoluille ja vaikuttavan haittaavasti niiden toimintaan

ATXN3-proteiini vaikuttaa hyvin moniin hermosolulle tärkeisiin tehtäviin. Yksi keskeisin on solun perimän, DNA:n, korjaukseen ja ylläpitoon osallistuminen. Lisääntynyt DNA-vaurio ja sen heikentynyt korjauskapasiteetti lisää hermosolun kuoleman riskiä SCA3 taudissa.

SCA3:n hoitointerventiot ovat tähdänneet muuttuneen ATXN3-proteiinin määrän vähentämiseen tai terapeuttiseen muuttamiseen. Koe-eläintutkimusten perusteella vaikuttaa siltä, että ATXN3-proteiini ei ole välttämätön keskushermoston kehittymiselle. Koe-eläinmalleissa on tehty intensiivisiä geeniterapiatutkimuksia, joissa tehdään muutoksia joko DNA- tai RNA-molekyyliin.

SCA3-sairauksissa tutkitaan myös hoitomekanismeja, jotka tähtäävät proteiinikertymien kehittymisen estämiseen ja toisaalta taas proteiinihomeostaasin ja solun korjaus-/puhdistusjärjestelmien stimuloimiseen vaikuttamalla näihin osallistuvien proteiinien toimintaan esimerkiksi lääkehoidoilla. Myös solun energia-aineenvaihdunnan parantamiseen tähtäävät hoitokokeet ovat olleet tutkimuksen alla. Niillä uskotaan parannettavan SCA3:ssa havaittua, lisääntynyttä oksidatiivista stressireaktiota.

Tällä hetkellä clinicaltrials.gov -sivustolle on listattuna 12 aktiivista tutkimusprojektia SCA3-sairaudesta, joiden kohteena ovat mm. hoidolliset interventiot, ja sairauteen liittyvien tautimarkkereiden (biomarkkeri) tunnistaminen.

Tutkimuspaloissa kerrotaan harvinaisia neurologisia sairauksia koskevista tutkimuksista. Palstaa toimittaa neurologian erikoislääkäri, dosentti Mari Auranen.

LÄHTEET:

McLoughlin HS, Moore LR, Paulson HL. Pathogenesis of SCA3 and implications for other polyglutamine diseases. Neurobiology of Disease, February 2020