Uusi geenivirhe selittämään aikuisiällä alkavaa etenevää ataksiaa

Tutkimukset osoittivat, että geenivirhe, eli toistojaksojen monistuma, aiheuttaa varmuudella ataksiasrairauden, kun toistojaksojen määrä on yli 300.

Aikuisällä alkavat ataksiasairaudet alkavat etenevin oirein tavallisesti vasta yli 30 vuoden iässä. Niiden tausta on heterogeeninen: on tunnistettu useita geenivirheitä, jotka johtavat samantyyppisiin sairauksiin. Sairaudet ovat harvinaisia, ja niiden esiintyvyys on noin 1–3/100 000 henkilöä.

Sairauden diagnostiikka on haastavaa, koska geenivirheen taustalla voi olla toistojaksomuutos tai vaihtoehtoisesti geenin ei-koodaavan alueen muutos. Laboratorioteknisesti tämäntyyppisten muutosten tutkiminen on vaikeaa. Tämä on johtanut siihen, että isolla osalla sairastuneista geenivirheen syy on jäänyt epäselväksi.

Äskettäin on kuvattu uusi geenimuutos FGF14 (fibroblast growth factor 14, fibroblasti kasvutekijä 14)-geenin ei-koodaavan geenialueen (introni) alueella. Kyseessä on iso toistojaksoekspansio, eli toistojakson monistuma.

Sairaus löydettiin tiiviin tutkimustyön ansiosta. Mukaan otettiin henkilöitä, joilla oli yli 30 vuoden iässä alkanut ataksia, eivätkä tutkimustulokset viitanneet muihin syihin tai sairauksiin. Heiltä oli jo poissuljettu tunnetut ataksiataudit ja tehty spinoserebellaariataksioiden (SCA) toistojakso-tutkimukset. Myös Friedreichin ataksia(2) ja CANVAS(3) -sairaudet oli poissuljettu.

Tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa tutkittiin kolmea isoa ranskalais-kanadalaista perhettä. Perheissä ataksiasairautta esiintyi vallitsevalla periytymismallilla, joka tarkoittaa, että sairastuneita henkilöitä oli joka sukupolvessa. Sairastuneiden oireet muistuttivat toisiaan, ataksiaoireissa oli kohtauksellista vaihtelua ja heillä oli alaspäin suuntaava silmävärve. Yhteensä kuusi ataksiaa sairastanutta otettiin mukaan geenianalyyseihin, ja heillä todettiin samanlainen perimän kolmen emäksen (GAA) toistojakso, joka oli hyvin pitkä ja vähintään 250-kertainen jaksotoistuma.

Tämän jälkeen FGF14-geenin ekspansiota tutkittiin seuraavaksi 408 henkilön kontrolliaineistossa (209 ranskalais-kanadalaista ja 199 saksalaista tervettä verrokkia). Heistä yhdelläkään ei tullut esiin yli 300 toistojakson ylittävää ekspansiota, mutta 0,98 %:lla terveistä havaittiin 250–300 toistojakson kokoinen ekspansio.

Tutkimuksen kolmannessa vaiheessa GAA-toistojaksoa tutkittiin yhteensä neljässä eri kohortissa, joissa esiintyi aikuisiällä alkavaa ataksiaa potilailla Kanadasta, Saksasta, Länsi-Australiasta ja Intiasta. Toistojakson esiintyvyyttä analysoitiin vastaavassa kontrolliryhmässä. Tutkimuksessa löydettiin yhteensä 128 uutta sairastunutta, joilla oli yli 250 toistojakson kokoinen ekspansio, eli geenialueen pidentymä. Sairastuneita oli 10–61 % kohortista riippuen, ja esiintyvyys todettiin kaikkein korkeimmaksi kanadalaisessa ryhmässä.

Tutkimustulos on merkittävä. Sen pohjalta on pystytty löytämään uusi geenialue, joka liittyy eri kansalaisuuksissa aikuisiällä alkavaan ataksiasairauteen. Kun toistojaksojen määrä on yli 300, sen on havaittu olevan sairautta varmasti aiheuttava. 250–300 toistojaksoa on sairauteen myötävaikuttava ja todennäköisesti sairautta aiheuttava määrä. Sairastuneiden oireet olivat saman tyyppisiä, usealla sairauden kulku näyttäytyi episodisena, ja perheessä kulkevana ominaisuutena. Tyypilliset oireet olivat silmävärve ja/tai kaksoiskuvat ja näönvaraisen toiminnan vaikeus, sekä liikkumisen ataksia. Isolla osalla sairastuneista esiintyi myös pikkuaivojen atrofiaa.

FGF14-geenin toistojakson mutaatio johtaa geenin toiminnan heikentymiseen, ja myös hiirimallissa geenin puutteen on havaittu aiheuttavan ataksiaa. Geeni ilmenee kauttaaltaan keskushermostossa ja erityisesti pikkuaivojen hermosoluissa. On arvioitu, että se häiritsisi hermosolujen dynaamista toimintaa ja aiheuttaisi natrium-kanavan toimintahäiriön kautta episodisen eli vaihtelevasti ilmenevän hermosolujen toimintahäiriön.

FGF14-geenin muutoksia on aiemmin kuvattu jo lapsuudessa alkavaan ataksiasairauteen (SCA27). Nyt löytynyt uusi geenimuutos on selittämässä isoa osaa aikuisiällä alkavaa ataksiasairautta. Tarkemmat tutkimukset muissa väestöissä selventänevät geenin merkitystä vielä lisää.

Toisin sanoen

  • Ataksiaa aiheuttavia geenivirheitä on useita.
  • Ataksiaa aiheuttavat geenivirheet voivat olla toistojaksomuutoksia tai muutoksia geenin ei-koodaavalla alueella
  • Uusien ataksia sairauksien geenivirheiden löytäminen voi olla haastavaa koska geenimuutokset ovat monimutkaisia.
  • Kaikkien perinnöllistä ataksiaa sairastavien geenimuutosta ei ole vielä pystytty selvittämään.
  • Tutkijat ovat löytäneet uuden, aikuisiällä alkavaa ataksiaa aiheuttavan mutaation FGF14-geenissä.
  • Kolmivaiheinen, useita kansallisuuksia käsittävä tutkimus osoitti, että FGF14-geenin toistojaksojen määrän ollessa yli 300, mutaatio aiheuttaa varmasti ataksian puhkeamisen, ja 250–300 toistojaksoa todennäköisesti aiheuttaa sairauden.

Lähteet:

  1. Pellerin D, Danzi MC, Wilke C, ym. Deep Intronic FGF14 GAA Repeat Expansion in Late-Onset Cerebellar Ataxia. N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):128-141. PMID: 36516086.
  2. Auranen, Mari: Friedreichin ataksia esimerkkin – isot rekisteritutkimukset auttavat harvinaissairauksien lääketutkimusten suunnittelussa. Avain-lehti 4/2022.
  3. Auranen, Mari: CANVAS – äskettäin tunnistettu neuropatia-ataksia -sairaus. Avain-lehti 1/2022.

Tutkimuspaloissa kerrotaan harvinaisia neurologisia sairauksia koskevista tutkimuksista. Palstaa toimittaa neurologian dosentti Mari Auranen

Tule mukaan Neuroyhteisöön

Neuroliiton 25 jäsenyhdistyksessä on noin 10 000 jäsentä. Yhdistykset mahdollistavat vertaistuen sairastuneille ja heidän läheisilleen ja tuovat yhdistystoiminnan lähelle. Jäseneksi voivat liittyä sairastuneet, läheiset tai muutoin toimintaa kannattavat ihmiset ja yhteisöt.

Liity jäseneksi