Tarina EB-viruksesta ja MS-taudista

Ensimmäiset havainnot virusten yhteydestä MS-tautiin tehtiin 1960-luvun alussa, kun havaittiin, että MS-tautia sairastavilla oli voimakkampi vasta-ainetuotanto tuhkarokkovirusta kohtaan kuin verrokeilla (1). Kokemukset tuhkarokon harvinaisista komplikaatioista ja polio-viruksen aiheuttamista vaihtelevista taudinkuvista eri maissa johtivat jo vuonna 1963 hypoteesiin, että MS-tauti voisi olla tavallisen viruksen aiheuttama harvinainen komplikaatio (2).

Epstein-Barr -virus löydettiin vuonna 1964 Anthony Epsteinin, Bert Achongin ja Yvonne Barrin työn pohjalta Lontoossa. He löysivät elektronimikroskoopilla virus-partikkeleita Ugandalaisen lymfooma-potilaan soluista. Epstein oli kuullut aiemmin Denis Burkittin luennon endeemisestä lymfoomasta Ugandassa, ja hän tuli vakuuttuneeksi jo luennon aikana, että taustalla on pakko olla jokin virus. Muutama vuosi myöhemmin Werner ja Gertrude Henle kehittivät Philadelphiassa menetelmiä EBV vasta-aineiden määritykseen ja 1968 he havaitsivat, että EBV infektoi erityisesti B-lymfosyyttejä ja on eräiden verisyöpien lisäksi mononukleoosin eli pusutaudin yleinen aiheuttaja.

MS-taudin osalta tuhkarokkovirus ja eräät muut hermostohakuiset virukset olivat valokeilassa vielä pitkään, sillä selkäydinnesteessä niiden vasta-aineet erosivat MS-potilailla enemmän verrokeista kuin EBV (3). Ensimmäiset raportit EBV:n yhteydestä MS.ään tulivat vasta 1970 luvun lopulla (4,5).

Silmukka kiristyy EBV:n ympärillä

Virusvasta-aineiden määritysmenetelmien kehitys johti siihen, että yhä suurempia aineistoja voitiin analysoida. Vuonna 2000 Harvardin yliopistossa työskentelevä epidemiologi Alberto Ascherio julkaisi ensimmäisen artikkelinsa EBV:n yhteydestä MS-tautiin (6). Tässä artikkelissa oli analysoitu yli 1000 MS-potilaan ja verrokin EBV -vasta-aineita. Se ei aikoinaan herättänyt kovin paljoa huomiota, vaikka jälkikäteen sen voidaan sanoa olevan hyvin merkittävä. Siinä nimittäin osoitetaan ensimmäisen kerran, että EBV -vasta-aineiden olemassaolo (EBV-positiivisuus) oli ylivoimaisesti voimakkain MS-taudin tunnettu väestötason riskitekijä (riskisuhde 13.5).

Tutkimuksessa, jossa oli mukana 62 439 sairaanhoitajaa (7), Ascherio työryhmineen osoitti, että myös EBV -vasta-aineiden määrä on myöhemmin kehittyvän MS-taudin riskitekijä (riskisuhde 3-4 luokkaa). Sama ryhmä osoitti lisäksi, että murrosiän jälkeen sairastettuun pusutautiin liittyy selvästi voimakkaampi MS-taudin riski kuin lapsena sairastettuun vähäoireiseen virustulehduksen (8). Jo tässä vuonna 2007 julkaistussa Ascherion ryhmän julkaisun taulukoista saattoi nähdä, että EBV:n riskisuhde MS-tautiin on aivan omaa luokkansa verrattuna muihin MS:n riskitekijöihin (8). Mononukleoosiin liittyi 30-kertainen riski ja EBV -vasta-aine-positiivisuuteen 13-kertainen riski verrattuna henkilöihin, joilla ei ollut EBV -vasta-aineita.

Muut ryhmät ovat viime vuosina saaneet samansuuntaisia tuloksia. Saksalaisessa tutkimuksessa 901 MS-potilaasta kaikilta (100 %) ja toisessa monikansallisessa tutkimuksessa 99,9 %:lta (1046/1047) löytyi EBV -vasta-aineita, kun käytettiin tarkkaa kolmiportaista määritysmenetelmää (9,10). Näissä tutkimuksissa siis 1948 MS-potilaan joukosta löytyi vain yksi, jolla ei ollut EBV -vasta-aineita (EBV -negatiivinen), kun taas muussa samanikäisessä väestössä EBV -negatiivisia on noin 4-5 %.

USA:n armeijan pakastimista ratkaisevia tuloksia

Vuonna 2010 Ascherion ryhmä julkaisi ensimmäisiä tuloksia USA:n armeijan seeruminäyte kokoelmaan perustuvasta seurantatutkimuksesta (11). Näytteitä oli kerätty asepalveluksen aikana ja sen jälkeen. Tutkimuksessa löydettiin 10 MS tautiin sairastunutta, joilla ei ollut EBV-vasta-aineita alokasaikana (EBV -negatiivinen) ja jotka olivat sairastuneet MS-tautiin seuranta-aikana. Heille valittiin alokkaista EBV -negatiiviset verrokit ja verrattiin EBV -vasta-aineiden ilmaantumista myöhemmin. MS-tautiin sairastuneista kaikille (100 %) oli seurantanäytteisiin ilmaantunut EBV -vasta-aineita ennen MS-tautiin sairastumista, kun taas verrokeista vain 36 %:lle.

MS-tautiin sairastuneista kaikille oli seurantanäytteisiin ilmaantunut EBV -vasta-aineita ennen MS-tautiin sairastumista, kun taas verrokeista vain 36 %:lle.

Tammikuussa 2022 julkaistiin Science-lehdessä tämän tutkimuksen pidemmän seurannan tulokset suuremmalla aineistolla (12). Tutkimuksessa seurattiin 10 miljoonaa USA:n armeijassa palvellutta 20 vuoden ajan. Heistä 801 MS:ään sairastuneelta ja 1566 verrokilta tutkittiin seeruminäytteitä seuranta-ajalta. Tässä aineistossa EBV vasta-ainepositiivisuuteen liittyi 27-kertainen riski sairastua MS-tautiin (vain yksi MS-potilas oli EBV -negatiivinen). Aineistossa 35 MS:ään sairastunutta ja 107 verrokkia olivat alokasaikana EBV -negatiivisia. Kaikki paitsi yksi MS:ään sairastuneista (97 %) olivat ennen sairastumista muuttuneet EBV-positiivisiksi, kun taas verrokeista vain hieman yli puolet (57 %). EBV -vasta-aineiden ilmaantumiseen liittyi 32-kertainen MS-taudin riski.

Artikkelissa seulottiin myös muita virusvasta-aineita, mutta EBV -vasta-aineet olivat ainoa systemaattinen löydös, eivät siis merkki yleisestä tulehdusreaktiosta viruksia vastaan. Nämä tulokset yhdistettynä aiempiin tuloksiin viittaavat siihen, että EBV on yksi keskeinen MS-taudin syy – harva on tästä enää eri mieltä.

Yleisen viruksen harvinainen komplikaatio

EBV -infektion jälkeen virus jää pysyvästi B-lymfosyytteihin eli ihminen on viruksen kantaja koko ikänsä, kuten herpes-virusten kohdalla on tapana (EBV:n toinen nimi on human herpesvirus-4). On arvioitu, että noin joka sadastuhannes B-lymfosyytti sisältää EBV DNA:ta. Suurimman osan ajasta EBV on ”unessa” (latenttivaihe) eikä se muodosta viruspartikkeleita. EBV DNA kuitenkin siirtyy B-lymfosyytin jakautuessa uusin soluihin. EBV herää ajoittain ja muodostaa viruspartikkeleita, joita erittyy mm. sylkeen. Syljen kautta virus tarttuu läheisiimme. Tässä yhteydessä immunologinen muisti pitää kuitenkin viruksen kantajan oireettomina, sillä virukset ja niitä tuottavat solut tuhotaan nopeasti EBV-muistisolujen toimesta. Muistisolut ovat EBV:tä tunnistavia tappaja T-soluja. EBV:n aktivoituminen B-lymfosyyteissä ja EBV-muistisolujen toiminta ovat MS-taudin synnyn ytimessä (tästä lisää jäljempänä).

EBV:n esiintyvyys aikuisväestössä on luokkaa 95 %. MS-taudin elämänaikainen riski on vastaavasti alle 0.5 %. Ruotsalaisessa 2.5 miljoonan alle 20-vuotiaan pusutautipotilaan seurantatutkimuksessa MS-tauti todettiin keskimäärin 15 vuoden seurannassa vain 0.24 %:lla (13). Ei pidä siis huolestua, jos sairastaa pusutaudin, tarvitaan paljon muitakin tekijöitä, jotta kehittyy MS-tauti.

Ei pidä siis huolestua, jos sairastaa pusutaudin, tarvitaan paljon muitakin tekijöitä, jotta kehittyy MS-tauti.

MS:lle altistavat geneettiset tekijät eivät riitä selitykseksi, sillä nekin ovat sen verran yleisiä väestössä. Merkittävimmän geneettisen riskitekijän HLA-DR15:n esiintyvyys on noin 23 % ja suurin osa altistavista geeneistä on muutenkin väestössä yleisiä variantteja. MS-taudille altistava perimä arvioidaan olevan 5-10 %:lla väestöstä (14).

Puuttuvat palaset – muut virukset, EBV-variantit, sattuma

On todennäköistä, että EBV -infektion ja geneettisten tekijöiden lisäksi muitakin tekijöitä tarvitaan MS-taudin kehittymiseksi. Näitä saattavat olla muut virukset, jotka stimuloivat immuunijärjestelmää EBV:n lisäksi. Erityisesti esille on noussut eräs toinen herpes-virus (HHV6, human herpesvirus-6), joka on havaittu ruotsalaisessa tutkimuksessa MS-taudin itsenäiseksi riskitekijäksi (15).

Covid-19 -epidemian aikana kaikille on tullut tutuksi käsite virusvariantti. EBV:n erilaisia variantteja on tähän asti tutkittu lähinnä yhteydessä syöpiin ja löydettykin virusmuunnoksia, jotka liittyvät tiettyihin syöpiin. MS-taudissa tätä aihetta ei ole vielä kunnolla tutkittu ja tämä on selvästi yksi prioriteetti jatkotutkimuksissa.

Sattuman osuus on myös otettava huomioon (14). Sattuma voi tarkoittaa tässä yhteydessä sitä, että EBV -infektio tai viruksen herääminen unesta tapahtuu aikaikkunassa, jolloin elimistössä on hetkellisesti keskushermostoon reagoivia soluja ja ne simuloituvat ja muodostavat kloonin, joka jää pitkäikäiseksi. Ilman infektiota nämä solut olisivat saattaneet itsestään hävitä ja mitään keskushermoston autoimmuniteettia ei olisi kehittynyt. Toinen esimerkki sattumasta liittyy solujen DNA:han muodostuviin vaurioihin (somaattisiin mutaatioihin), jotka ovat sattuman kautta kohdentuvia ja osa niistä synnyttää syöpäsoluja. DNA-vaurio tai muu muunnos (DNA metylaatio) keskushermostorakenteita tunnistavassa lymfosyytissä voi synnyttää poikkeavalla tavalla aktiivisen solukloonin, joka käyttäytyy terroristin lailla.

Mekanismi

EBV ja muut herpesvirukset ovat käyttäneet ihmistä isäntänään ihmiskunnan historian alusta asti. Ne osaavat väistää ihmisen immuunijärjestelmää niin, että virusta ei päästä kokonaan tuhoamaan vaan se jää elimistöön. Mahdollisesti tästä syytä niissä on proteiinirakenteita, jotka muistuttavat ihmisen proteiineja. Tätä kutsutaan molekyylijäljittelyksi (engl. molecular mimicry).

Tappaja T-solujen roolin arvellaan olevan MS-taudin kudosvaurion synnyssä keskeinen. Yksi mahdollinen mekanismi MS-taudin kehittymiselle on sellaisten EBV-muistisolujen (tappaja T-soluja) valikoituminen, jotka reagoivat EBV:n ohella myös omia keskushermostorakenteita vastaan. EBV-muistisolut edustavat noin prosenttia kaikista tappaja T-soluista ja ne voivat aktivoitua monien muidenkin infektioiden, kuin EBV:n yhteydessä (16). Näiden solujen tunnistamat rakenteet ovat hyvin yksilöllisiä ja muokkautuvat elämänhistorian aikana geneettisten tekijöiden ja infektiohistorian perusteella.

EBV:n infektoimien B-lymfosyyttien toiminta häiriintyy myös ja nämä solut saattavat aktivoida T-lymfosyyttejä poikkeavalla tavalla ja erilaistua poikkeavalla tavalla vasta-aineita tuottaviksi soluiksi.

Yksi mahdollinen mekanismi liittyy siihen, että MS-potilailla EBV muistisolut saattavat väsyä ja vähitellen EBV:n infektoimien B-lymfosyyttien määrä kasvaa ja niitä kertyy myös keskushermostoon. Keskushermoston puolella tapahtuva EBV:n herääminen B-lymfosyytissä johtaisi EBV-muistisolujen hyökkäykseen keskushermostoon. Tässä mekanismissa hyökkäyksen kohde olisi viruksen infektoima B-solu, mutta samalla aiheutuisi kudosvauriota myeliiniin, joka tunnetusti sietää huonosti tulehdusta.

Kohti hoitoja ja ennaltaehkäisyä

Hoidollisia kohteita on useita. EBV:tä jarruttavia lääkeaineita voidaan kehittää, jotta EBV pysyisi unessa eikä aktivoituisi toistuvasti ja aiheuttaisi EBV -muistisolujen reaktioita. Toisaalta EBV -muistisolujen ja infektoitujen B-lymfosyyttien tarkempi tutkimus on tärkeää, jotta voidaan tunnistaa autoimmuunireaktiota edistävät vuorovaikutukset ja solukloonit sekä suunnitella niitä kohtaan täsmähoitoja.

Entä rokote? EBV on yhdistetty MS-taudin lisäksi eräisiin reumatauteihin ja moniin syöpiin (mm. eräät lymfoomat, leukemiat, nenän ja nielun syöpä, vatsasyöpä). Rokotteella saataisiin siis monenlaisia hyötyjä aikaan. Useita rokoteprojekteja onkin jo käynnissä. Rokotteella täytyy kuitenkin olla kaksi tärkeää ominaisuutta: 1, Immuniteetin pitää kestää kauan, jotta ei ainoastaan siirrettä EBV -infektiota myöhemmäksi ja 2. Se ei saa aiheuttaa autoimmuunitautia, eli sen kehittämisessä on huomioitava molekyylijäljittely.

Tarina jatkuu

Paljon on vielä tehtävää, mutta EBV:n paljastuminen MS-taudin yhdeksi syyksi on merkittävää asia, sillä se tulee suuntaamaan tutkimusta keskeisiin kysymyksiin ja rajaamaan kysymyksenasetteluja. Tähän asti monilla MS-tutkijoilla on ollut vaikeuksia saada rahoitusta EBV:hen kohdistuviin projekteihin. Toivottavaa on, että akateemisen perustutkimuksen lisäksi myös lääketeollisuus lähtee tutkimaan EBV:n kautta muodostuvia MS-taudin mekanismeja ja hoitomahdollisuuksia.

Pentti Tienari
osastonylilääkäri, HUS, Neurokeskus, neurologia
professori, Helsingin yliopisto, Translationaalisen immunologian tutkimusohjelma

---

Kirjallisusviiteet

1. Adams JM, Imagaswa DT. Measles antibodies in multiple sclerosis. Proc Soc Exp Biol Med 1962 Dec;111:562-6.
2. Poskanzer DC, Schapira K, Miller H. MULTIPLE SCLEROSIS AND POLIOMYELITIS. Lancet 1963 Nov 2;2(7314):917-21.
3. Salmi A, M Reunanen, J Ilonen, M Panelius. Intrathecal antibody synthesis to virus antigens in multiple sclerosis. Clin Exp Immunol 1983 May;52(2):241-9.
4. Carp RI, Licursi PC, Merz PA, Merz GS, Koldovsky U, Koldovsky P, Henle H, Henle W. Multiple-sclerosis-associated agent. Lancet 1977 Oct 15;2(8042):814-5.
5. Fraser KB, Haire M, Millar JH, McCrea S. Increased tendency to spontaneous in-vitro lymphocyte transformation in clinically active multiple sclerosis. Lancet 1979 Oct 6;2(8145):175-6.
6. Ascherio A, Munch M. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Epidemiology 2000 Mar;11(2):220-4.
7. Ascherio A, Munger KL, Lennette ET, Spiegelman D, Hernán MA, Olek MJ, Hankinson SE, Hunter DJ. Epstein-Barr virus antibodies and risk of multiple sclerosis: a prospective study. JAMA 2001 Dec 26;286(24):3083-8.
8. Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis: the role of infection. Ann Neurol 2007;61(4):288-99.
9. Abrahamyan S, Eberspächer B, Hoshi MM ym. German Competence Network Multiple Sclerosis (KKNMS); Other members of the KKNMS that acted as collaborators in this study. Complete Epstein-Barr virus seropositivity in a large cohort of patients with early multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020 Jul;91(7):681-686.
10. Dobson R, Kuhle J, Middeldorp J, Giovannoni G. Epstein-Barr-negative MS: a true phenomenon? Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017 Feb 3;4(2):e318.
11. Levin LI, Munger KL, O’Reilly EJ, Falk KI, Ascherio A. Primary infection with the Epstein-Barr virus and risk of multiple sclerosis. Ann Neurol 2010 Jun;67(6):824-30.
12. Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, Kuhle J, Mina MJ, Leng Y, Elledge SJ, Niebuhr DW, Scher AI, Munger KL, Ascherio A. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 2022 Jan 21;375(6578):296-301.
13. Xu Y, Hiyoshi A, Smith KA, Piehl F, Olsson T, Fall K, Montgomery S. Association of Infectious Mononucleosis in Childhood and Adolescence With Risk for a Subsequent Multiple Sclerosis Diagnosis Among Siblings. JAMA Netw Open. 2021 Oct 1;4(10):e2124932.
14. Goodin DS, Khankhanian P, Gourraud PA, Vince N. The nature of genetic and environmental susceptibility to multiple sclerosis. PLoS One 2021 Mar 22;16(3):e0246157.
15. Lundström W, Gustafsson R. Human Herpesvirus 6A Is a Risk Factor for Multiple Sclerosis. Front Immunol 2022 Feb 10;13:840753.
16. Tuuminen T, Kekäläinen E, Mäkelä S, Ala-Houhala I, Ennis FA, Hedman K, Mustonen J, Vaheri A, Arstila TP. Human CD8+ T cell memory generation in Puumala hantavirus infection occurs after the acute phase and is associated with boosting of EBV-specific CD8+ memory T cells. J Immunol 2007 Aug 1;179(3):1988-95.